Cellular and molecular mecanism of the « neurochemical memory » induced by morphine and clinical issues
Mécanismes moléculaires et cellulaires de la « mémoire neurochimique » induite par la morphine et perspectives thérapeutiques
Résumé
Addiction is a psychiatric disease with far-reaching consequences in our western countries both in economical and public health issues. Chemical and morphological alterations are observed in the brain during withdrawal following a chronic drug of abuse treatment. Even after a protracted abstinence, relapse to drug-seeking and drug-taking occurs. The aim of this research was to characterize the short and long term-alterations that took place in the nucleus accumbens (Nac) during withdrawal following a chronic morphine treatment (10 mg/kg, s.c., once a day during 14 days) We particularly focused our attention on the alterations that occurred specifically at the usual hour of morphine injection, compared to another hour of the day. We have stressed an increase of spontaneous extracellular dopamine in Nac on the 1st (WD1 for withdrawal day 1) and the 14th day (WD14 for withdrawal day 14) after the end of the treatment, especially at the time where rats were used to receive morphine, compared to another time of the day. This may reflect a neurochemical anticipatory response to the rewarding effects of morphine, which is a time-dependent conditioned response that mimic the effect of the drug, only at the usual hour of injection. Morphological alterations of accumbal neurons were also observed. On the 1st day of withdrawal, we reported a decrease of dendritic spine density of medium spiny neurons in the Nac core at the usual hour of injection compared to a basal level, measured at another time of the day. This is partly due to the stress induced by injections as an increase of dendritic spine density was reported when adrenalectomy was performed before the beginning of morphine treatment. In parallel, we also focus on the signaling pathway of a particular neurotrophin involved in learning and memory, called BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Fourteen days after the end of the treatment, the BDNF signaling pathway (mature BDNF proBDNF and the truncated isoform the TrkB receptor proteins) increase at the usual hour of morphine injection compared to another hour of the day in the Nac core. We also found an increase in peripheral BDNF level, on WD1 and WD14 at the usual time of injection compared to another time of the day. We demonstrated that those peripheral BDNF alterations were specific of drugs of abuse (cocaine and morphine) as no alterations were reported with a natural reward (a butter biscuit). Taken together, these results shed light into the importance of the long- term alterations that take place during withdrawal at the usual time of drug injection. The hour at which an individual consumes drugs of abuse may constitute a time-window where abstinent patients may be more prone to relapse. This phenomenon may be objectively quantified by regular monitoring of peripheral BDNF level.
L'addiction est une maladie psychiatrique aux conséquences lourdes dans nos sociétés modernes tant d'un point de vue économique que de santé publique. Lors du sevrage après un traitement chronique, des adaptations à long terme se mettent en place au niveau neurochimique et morphologique. Les épisodes de rechutes subsistent, même après de longues périodes d'abstinence. Le but de ce travail de thèse a été de caractériser des adaptations qui se mettent en place à court et long terme dans le noyau accumbens (Nac) lors du sevrage après un traitement chronique à la morphine (10 mg/kg, s.c., 1 fois par jour pendant 14 jours). Nous nous sommes intéressés en particulier aux altérations ayant lieu spécifiquement à l’heure où les animaux avaient l’habitude de recevoir l’injection de morphine, par rapport à une autre heure de la journée. Nous avons mis en évidence une augmentation spontanée de dopamine extracellulaire dans le Nac au 1er et au 14ème jour d’arrêt du traitement, spécifiquement au moment où les rats recevaient l’injection de morphine, par rapport à une autre heure dans la journée. Il pourrait s’agir d’une anticipation du caractère renforçant positif de la drogue, conditionnée par l’heure de la prise de morphine. Des modifications dans la morphologie des neurones ont également été observées dont notamment une diminution de la densité des épines dendritiques spécifiquement dans les neurones épineux moyens du core du Nac à l’heure habituelle d’injection de morphine au 1er jour de sevrage. Ceci est en parti dépendant du stress induit par les injections car une augmentation de la densité des épines est observée lorsqu’une adrénalectomie est réalisée avant le début des traitements à la morphine. Parallèlement, nous nous sommes intéressés à la signalisation d’une neurotrophine impliquée dans les phénomènes de mémoire et d’apprentissage, le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Quatorze jours après l’arrêt des traitements, la signalisation du BDNF (les protéines de BDNF mature, le proBDNF, l’isoforme tronquée du récepteur TrkB.T1) augmente spontanément à l’heure habituelle d’injection de morphine par rapport à une autre heure de la journée, dans le core du Nac. L’augmentation de BDNF est retrouvée au niveau périphérique, au 1er et au 14ème jour de sevrage à l’heure habituelle d’injection de morphine, par rapport à une autre heure de la journée. Au niveau périphérique, nous avons montré que les variations de BDNF étaient spécifiques de la cocaïne et de la morphine et que le phénomène ne se généralise pas à une récompense naturelle. L’ensemble de ces résultats attire l’attention sur l’importance des modifications spontanées qui se mettent en place au cours du sevrage à l’heure habituelle d’injection de drogue et qui perdurent dans le temps. L’heure habituelle de consommation de la drogue constitue peut être une fenêtre de temps où les individus abstinents seraient plus vulnérables à la rechute, ceci pouvant être quantifiable objectivement via des mesures régulières du taux de BDNF périphérique.
Domaines
Pharmacologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)